Wikiternative
The Alternative Source

Post info:

Vitamine B 12

Vitamine B 12 , ook wel cobalamine genoemd , is een wateroplosbaar vitamine dat een sleutelrol speelt in het normale functioneren van de hersenen en het zenuwstelsel via de synthese van myeline ( myelinogenese ) [1] [2] en de vorming van rood bloed cellen. Het is een van de acht B-vitamines . Het is betrokken bij de stofwisseling van elke cel van het menselijk lichaam, met name de DNA synthese, vetzuur en aminozuur metabolisme. [3] Geen schimmels, planten of dieren (inclusief mensen) kunnen vitamine B 12 produceren. Alleen bacteriën en archea hebben de enzymen die nodig zijn voor de synthese ervan. Enkele belangrijke bronnen van B 12 zijn dierlijke producten ( schelpdieren , vlees), versterkte voedingsmiddelen en voedingssupplementen . [4] [5] B 12 is de grootste en meest structurele gecompliceerde vitamine en kan industriaal worden geproduceerd door middel van bacteriële fermentatie synthese, die typisch gebruikt wordt voor het vervaardigen van B 12 voor versterkte voedingsmiddelen en supplementen. Het kan ook synthetisch worden geproduceerd via vitamine B12 totale synthese .

Vitamine B 12 bestaat uit een klasse chemisch gerelateerde verbindingen ( vitamers ), die allemaal farmacologische activiteit tonen . Het bevat het biochemisch zeldzame element kobalt (chemisch symbool Co ) gepositioneerd in het midden van een platte tetra- pyrrol ring genaamd een corrin ring. De vitamer wordt geproduceerd door bacteriën als hydroxocobalamine , maar na de consumptie verandert de omzetting tussen verschillende vormen van vitamine in het lichaam.

Vitamine B 12 werd ontdekt [6] als gevolg van zijn relatie tot de ziekte van pernicale bloedarmoede , een auto-immuunziekte waarbij pariëtale cellen van de maag die verantwoordelijk zijn voor de afscheiding van de intrinsieke factor, worden vernietigd; deze cellen zijn ook verantwoordelijk voor het afscheiden van zuur in de maag. Omdat de intrinsieke factor van cruciaal belang is voor de normale absorptie van B 12 , veroorzaakt het gebrek aan aanwezigheid van pernieuze anemie een vitamine B 12 tekort . Vele andere subtieler soorten vitamine B 12- deficiëntie en hun biochemische effecten zijn sindsdien duidelijk gemaakt. [7] Door de vermindering van vitamine B 12 absorptie bij veroudering, zijn mensen ouder dan 60 jaar aan het risico op tekort. [4]

Inhoud

  • 1 dieetaanbevelingen
  • 2 tekort
  • 3 medisch gebruik
    • 3.1 Verhoogde serum B 12 als ziekte marker
  • 4 bronnen
    • 4.1 Dierlijke bronnen
    • 4.2 Bacteriën
    • 4.3 Versterkt voedsel en supplementen
    • 4.4 Niet-geteste bronnen
    • 4.5 Pseudovitamine-B 12
  • 5 interacties
  • 6 Farmacologie
    • 6.1 Werkingsmechanisme
    • 6.2 Enzyme functie
    • 6.3 Absorptie en distributie
  • 7 Chemie
  • 8 Synthese en industriële productie
  • 9 Geschiedenis
  • 10 Zie ook
  • 11 verwijzingen
  • 12 externe links

Dieetaanbevelingen

Het Amerikaanse Instituut voor Geneeskunde (IOM) heeft de geraamde gemiddelde eisen (EAR’s) en aanbevolen diervoeders (RDA’s) voor vitamine B 12 in 1998 bijgewerkt. De huidige EAR voor vitamine B 12 voor vrouwen en mannen van 14 jaar en ouder is 2,0 μg / dag; De RDA is 2,4 μg / dag. RDA’s zijn hoger dan EAR’s om de bedragen te identificeren die mensen met hogere dan gemiddelde eisen zullen hebben. RDA voor zwangerschap is gelijk aan 2,6 μg / dag. RDA voor borstvoeding is gelijk aan 2,8 μg / dag. Voor kinderen tot 12 maanden bedraagt ​​de Adequate Intake (AI) 0,4-0,5 μg / dag. (AI’s zijn vastgesteld wanneer er onvoldoende informatie beschikbaar is om EAR’s en RDA’s te bepalen.) Voor kinderen tussen 1-13 jaar neemt de RDA toe met een leeftijd van 0,9 tot 1,8 μg / dag. Aangezien 10 tot 30 procent van de oudere mensen niet in staat is om vitamine B 12 op natuurlijke wijze op te nemen in voedsel, is het raadzaam voor oudere dan 50 jaar om hun RDA te ontmoeten, hoofdzakelijk door consumptie van voedingsmiddelen versterkte met vitamine B 12 of een supplement dat vitamine B bevat 12 . Wat de veiligheid betreft, stelt de IOM Tolerable Upper Intake Levels (bekend als UL’s) voor vitaminen en mineralen wanneer het bewijs voldoende is. In het geval van vitamine B 12 is er geen UL, omdat er geen menselijke gegevens zijn voor bijwerkingen van hoge doses. Collectief worden de EAR’s, RDA’s, AI’s en UL’s aangeduid als Dietary Reference Intakes (DRI’s). [8]

De Europese Autoriteit voor voedselveiligheid (EFSA) verwijst naar de collectieve set van informatie als voedingsreferenties, met populatie referentie-inname (PRI) in plaats van RDA, en gemiddeld vereiste in plaats van EAR. AI en UL hebben hetzelfde gedefinieerd als in Verenigde Staten. Voor vrouwen en mannen ouder dan 18 jaar is de Adequate Intake (AI) vastgesteld op 4,0 μg / dag. AI voor zwangerschap is 4,5 μg / dag, voor lactatie 5,0 μg / dag. Voor kinderen tussen 1 en 17 jaar stijgen de AI’s met leeftijd van 1,5 tot 3,5 μg / dag. Deze AI’s zijn hoger dan de Amerikaanse RDA’s. [9] De EFSA heeft ook de veiligheidsvraag geanalyseerd en dezelfde conclusie bereikt als in de Verenigde Staten – dat er niet voldoende bewijs was om een ​​UL voor vitamine B 12 in te stellen . [10]

Voor voedsel- en voedingssupplementen in de voedingssupplement wordt het bedrag in een portie uitgedrukt als een percentage van de dagelijkse waarde (% DV). Voor vitamine B 12 etiketteringsdoeleinden was 100% van de dagelijkse waarde 6,0 μg, maar vanaf 27 mei 2016 werd naar beneden herzien naar 2,4 μg. [11] Een tabel van de oude en nieuwe volwassen dagelijkse waarden wordt verstrekt bij de Referentie Daily Intake . Food and supplement bedrijven hebben tot en met 28 juli 2018 om aan de wijziging te voldoen.

Tekort

Hoofdartikel: Vitamine B 12 tekort

Methylcobalamine (getoond) is een vorm van vitamine B 12 . Fysisch lijkt het op de andere vormen van vitamine B 12 , die zich voordoen als donkere rode kristallen die vrijwel kersenkleurige transparante oplossingen in water vormen.

Vitamine B 12 tekort kan mogelijk ernstige en onomkeerbare schade veroorzaken, vooral voor de hersenen en het zenuwstelsel. [12] Bij niveaus die slechts iets lager dan normaal zijn, kan men onder andere een aantal symptomen zoals vermoeidheid , slaperigheid , depressie , slecht geheugen , ademloosheid, hoofdpijn en bleek huid ervaren, vooral bij ouderen (ouder dan 60 jaar) [4] [13] die minder maagzuur produceren wanneer ze ouder worden, waardoor hun kans op B 12- tekortkomingen wordt verhoogd. [7] Vitamine B 12 tekort kan ook symptomen van manie en psychose veroorzaken . [14] [15]

Vitamine B 12 deficiëntie wordt meestal veroorzaakt door lage inname, maar kan ook voortvloeien uit malabsorptie, bepaalde darmstoornissen, lage aanwezigheid van bindende eiwitten en het gebruik van bepaalde medicijnen. Vitamine B 12 is zeldzaam van plantaardige bronnen, dus vegetariërs hebben meer kans om te lijden aan vitamine B 12 tekort. Zuigelingen hebben een hoger risico op vitamine B 12 tekorten als ze aan vegetarische moeders worden geboren. Ouderen die diëten hebben met beperkte vlees of dierlijke producten zijn ook kwetsbare bevolkingen. Vitamine B 12 tekort kan optreden tussen 40% en 80% van de vegetarische bevolking die ook geen vitamine B 12- supplement verbruiken. [16] In Hongkong en India is ook vitamine B 12 tekort in ongeveer 80% van de veganese bevolking gevonden. [17]

Vitamine B 12 is een co-substraat van verschillende celreacties die betrokken zijn bij de methyleringsynthese van nucleïnezuur en neurotransmitters. Synthese van de trimonoamine neurotransmitters kan de effecten van een traditionele antidepressiva verbeteren. [18] De intracellulaire concentraties van vitamine B 12 kunnen worden afgeleid door de totale plasmaconcentratie van homocysteïne, die kan worden omgezet in methionine door middel van een enzymatische reactie die 5-methyltetrahydrofolaat gebruikt als de methyldonorgroep. Dientengevolge valt de plasmaconcentratie van homocysteïne af als de intracellulaire concentratie van vitamine B 12 stijgt. De actieve metaboliet van vitamine B 12 is nodig voor de methylering van homocysteïne bij de productie van methionine, die betrokken is bij een aantal biochemische processen, waaronder het metabolisme van de monoamine neurotransmitters. Zo kan een tekort aan vitamine B 12 de productie en functie van die neurotransmitters beïnvloeden. [19]

Medisch gebruik

Vitamine B 12 wordt gebruikt om vitamine B 12- deficiëntie , cyanidevergiftiging en erfelijke tekort aan transcobalamine II te behandelen . [20] Het wordt gegeven als onderdeel van de Schilling test voor het detecteren van pernicale bloedarmoede . [20]

Voor cyanidevergiftiging kan een grote hoeveelheid hydroxocobalamin intraveneus en soms in combinatie met natriumthiosulfaat worden toegediend . [21] Het werkingsmechanisme is eenvoudig: het hydroxycobalaminehydroxide- ligand wordt verplaatst door het giftige cyanide-ion en het resulterende onschadelijke B12-complex wordt in urine uitgescheiden. In de Verenigde Staten heeft de Food and Drug Administration (in 2006) het gebruik van hydroxocobalamine goedgekeurd voor de acute behandeling van cyanidevergiftiging. [22]

Verhoogd serum B 12 als ziekte marker

Verhoogde niveaus van serum B12 (cobalamin boven ongeveer 600 pmol / L) bij afwezigheid van voedingssupplementen of injecties kunnen een diagnostisch teken zijn van ernstige ziekte. In dergelijke gevallen wordt B12 geacht een marker voor ziekte te zijn, niet het causaal middel.

Een oorzaak van verhoogde cobalaminen is algemene leverziekte, aangezien hepatische cytolyse B12 vrijlaat en de aangetaste lever toont verminderde cobalamineklaring. Aldus kan acute hepatitis , cirrose , hepatocellulair carcinoom en metastatische leverziekte ook gepaard gaan met een toename van circulerende cobalamine. Verhoogde B 12- niveaus zijn voorgesteld als voorspeller van het sterftecijfer van de ICU, maar in een recente studie van dit blijkt dat “[e] levende B12-niveaus geen significante voorspeller zijn van sterfte na opname van de ICU wanneer de leverfunctie wordt gecontroleerd en kan in plaats daarvan een proxy voor slechte leverfunctie zijn. ” [23]

Een tweede groep van niet-aangevulde patiënten met hoge cobalaminniveaus heeft hen te wijten aan een verhoogde productie van de plasma B 12 transporters haptocorrine en transcobalamine II . [24] Dit gebeurt bij hematologische stoornissen zoals chronische myelogene leukemie , promyelocytische leukemie , polycythemie vera en ook het hypereosinofiele syndroom . Verhoogde cobalaminniveaus zijn een van de diagnostische criteria voor de laatste twee ziekten. [ aanhaling nodig ]

Een derde groep van niet-aangevulde patiënten met hoge cobalaminniveaus kan direct (meestal binnen een jaar na het testen) hoger risico op nieuwe diagnose van bepaalde rook- en alcoholgerelateerde kankercellen die niet-hematologisch zijn. In een studie van 333.000 personen in Denemarken hadden personen met verhoogde B12 een drie tot zes keer hogere standaard incidentieverhouding, ten opzichte van die met normale B12 niveaus, voor latere ontwikkeling van bepaalde vormen van kanker. [25]

Zo staat in één beoordeling: “In totaal kan geconcludeerd worden dat een waargenomen verhoging van cobalamine in bloed een volledige diagnostische werkzaamheid verdient om de aanwezigheid van ziekte te beoordelen.” [26]

Bronnen

Dierlijke bronnen

Dieren bewaren vitamine B 12 in lever en spier en sommige passeren de vitamine in hun eieren en melk; vlees, lever, eieren en melk zijn derhalve bronnen van vitamine voor andere dieren, waaronder mensen. [5] [7] [27] Voor de mens is de biologische beschikbaarheid van eieren minder dan 9%, in vergelijking met 40% tot 60% van vis, hoender en vlees. [28] Insecten zijn een bron van B12 voor dieren (inclusief andere insecten en mensen). [27] [29]

Dierlijke bronnen met een significante inhoud van vitamine B 12 (bereik onder de top 20 bronnen van 50 tot 99 μg per 100 gram) [30] omvatten mosselen , orgaanvlees (vooral lever ) van lam , kalfsvlees , rundvlees en kalkoen , vis eieren , makreel , en krabvlees . [4] [5]

Bacteriën

B 12 wordt alleen in de natuur geproduceerd door prokaryoten in de vorm van bepaalde bacteriën en archea ; Het wordt niet gemaakt door middel van multicellulaire of enkelvoudige eukaryoten . [31] [32] Het wordt door sommige darmbacteriën bij mensen en andere dieren gesynthetiseerd, maar mensen kunnen de B 12 niet in hun ingewanden vervaardigen, zoals het in de dikke darm is gemaakt die te ver van de dunne darm ligt , waar absorptie van B 12 komt voor. [33] Ruminants , zoals koeien en schapen, absorberen B 12 die door bacteriën in hun ingewanden wordt geproduceerd. [33] Voor dierlijke bacteriën van herkauwers om B 12 te produceren, moet het dier voldoende hoeveelheden kobalt consumeren. [34]

Weidende dieren verzamelen B 12 en bacteriën die het uit de grond produceren bij de wortels van de planten die zij eten. [27]

Ontlasting is een rijke bron van vitamine B 12 en veel soorten, waaronder konijnen, honden en katten eten ontlasting . [27] [35]

Versterkte voedingsmiddelen en supplementen

De Britse Veganistenvereniging , de Vegetarische Resource Group, en het Artsencomité voor Verantwoordelijk Geneeskunde , adviseren onder meer dat elke veganist die geen adequate B 12 uit verrijkte voedingsmiddelen vergt, aanvullingen aanvult. [36] [37] [38] [39]

Voedingsmiddelen waarvoor B 12- versnelde versies algemeen beschikbaar zijn, zijn ontbijtgranen , sojaproducten , energiestaven en voedingsgist . [30]

Supplementen

Hydroxococalamin injectie USP (1000 μg / ml) is een transparante rode vloeistofoplossing van hydroxocobalamine, die verkrijgbaar is in een 30 ml bruine glazen multidose injectieflacon, verpakt in een papieren doos. Getoond is 500 μg B 12 (als 1/2 cc) opgesteld in een 1/2 cc U-100 27 gauge x 1/2 “insulinspuit, zoals voorbereid op subcutane injectie.

Vitamine B 12 is een ingrediënt in multi-vitamine pillen en in sommige landen heeft het voedsel op basis van granen, zoals brood en pasta, verrijkt. In de VS kunnen niet-voorgeschreven producten worden gekocht die maximaal 5000 μg / portie bevatten, en het is een algemeen ingrediënt in energiedranken en energieschoten , meestal vaak de aanbevolen dieettoeslag van B12. De vitamine kan ook een voorgeschreven product zijn via injectie of andere middelen.

De sublinguale route, waarin B12 vermoedelijk of vermoedelijk meer direct onder de tong wordt opgenomen, heeft niet nodig of nuttig geholpen, hoewel er een aantal tabletten, pillen en zelfs een lolly die is ontworpen voor sublinguale absorptie, op de markt wordt gebracht. Een studie van 2003 vond geen significant verschil in absorptie voor serum niveaus van orale versus sublingale afgifte van 0,5 mg cobalamine. [40] Sublinguale vervangingswijzen zijn alleen effectief door de typische hoge doses (0,5 mg) die worden ingeslikt, niet door de plaatsing van de tablet. Zoals hieronder vermeld, kunnen dergelijke zeer hoge doses orale B12 effectief zijn als behandelingen, zelfs indien de absorptie van de maagdarmkanaal door gastrische atrofie (pernische anemie) wordt aangetast.

Injectie en patches worden soms gebruikt als spijsverteringsabsorptie is aangetast, maar er is aanwijzingen dat deze gang van zaken mogelijk niet nodig is met moderne, krachtige orale supplementen (zoals 0,5-1 mg of meer). Zelfs pernische bloedarmoede kan volledig door de orale route worden behandeld. [41] [42] [43] Deze supplementen dragen zo’n grote doses vitamine dat 1 tot 5% hoge orale doses gratis kristallijne B12 door passieve diffusie langs de gehele darm geabsorbeerd worden.

Als de persoon fouten heeft in de methyltransferbaan (cobalamin C-ziekte, gecombineerde methylmalonzuururia en homocystinurie ), is de behandeling met intraveneuze, intramusculaire hydroxocobalamine of transdermale B12 nodig. [44] [45] [46] [47] [48]

Niet-cyanide vormen als supplementen

Sublingueel methylcobalamine is beschikbaar in 5 mg tabletten. Het metabolische lot en de biologische verdeling van methylcobalamine worden verwacht dat ze vergelijkbaar zijn met die van andere bronnen van vitamine B 12 in het dieet. [49] Geen cyanide wordt vrijgemaakt met methylcobalamine, en de hoeveelheid cyanide (20 μg) in een 1000 μg cyanocobalaminetablet is minder dan dagelijks verbruik uit voedsel. Veiligheid van alle vormen van vitamine is goed gevestigd. [49]

Niet getoetste bronnen

Veel andere bronnen hebben cobalamine gevonden, maar worden onvoldoende getest om vast te stellen of de B12 biologisch beschikbaar is bij de mens of of het een inactief B12-analoog is. Naast bepaalde gefermenteerde voedingsmiddelen, [50] [51] zijn er weinig bekende planten, schimmels of algenbronnen van biologisch actieve B12, zonder dat er getest wordt bij menselijke proeven. [34] [ Update nodig ] Voorbeelden zijn tempeh (B 12 gehalte tot 8 μg per 100 gram) en bepaalde soorten paddestoelen (tot 3 μg per 100 gram). [52] Veel algen zijn rijk aan vitamine B12, met sommige soorten, zoals Porphyra yezoensis , [52] die zoveel cobalamine bevatten als lever. [53]

Pseudovitamin-B 12

Pseudovitamine-B 12 verwijst naar B 12- achtige analogen die biologisch inactief zijn bij mensen en toch gevonden zijn naast B 12 bij mensen, [54] veel voedselbronnen (inclusief dieren [55] ), en eventueel supplementen en versterkte voedingsmiddelen. [56] De meeste cyanobacteriën, waaronder Spirulina , en sommige algen, zoals gedroogde Asakusa-nori ( Porphyra tenera ), pseudovitamine-B 12 , blijkt meestal pseudovitamine-B 12 te bevatten in plaats van biologisch actieve B 12 . [57] [58]

Interacties

Vitamine B 12 kan interactie hebben met voorgeschreven medicijnen . [7]

Voorbeelden

  • H2-receptor antagonisten : omvatten cimetidine (Tagamet), famotidine (Pepcid), nizatidine (Axid) en ranitidine (Zantac). Verminderde afscheiding van maagzuur en pepsine geproduceerd door H2-blokkers kan de absorptie van eiwitgebonden (dieet) vitamine B12 verminderen, maar niet van aanvullende vitamine B12. Maagzuur is nodig om vitamine B 12 vrij te maken van eiwit voor absorptie. Klinisch significante vitamine B 12- deficiëntie en megaloblastische anemie zijn onwaarschijnlijk, tenzij de H 2 -blokkerende therapie verlengd is (2 jaar of langer) of het dieet van de persoon slecht is. Het is ook meer waarschijnlijk als de persoon achworven wordt (met volledige afwezigheid van maagzuurafscheiding), die vaker voorkomt bij protonpompremmers dan H2-blokkers. Vitamine B 12 niveaus moeten worden gecontroleerd bij mensen die hoge doses H 2 -blokkers langdurig gebruiken.
  • Metformine (Glucophage): Metformine kan serum foliumzuur en vitamine B 12 niveaus verminderen. Langdurig gebruik van metformine verhoogt het risico op B 12- deficiëntie en (bij die patiënten die tekortkomend worden) hyperhomocysteinemie , dat een “onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten is, vooral bij mensen met type 2 diabetes “. [59] Er zijn ook zeldzame meldingen van megaloblastische bloedarmoede bij mensen die metformine gedurende vijf jaar of meer hebben gebruikt. Gereduceerde serumniveaus van vitamine B12 komen voor bij 30% van de mensen die metformine chronisch innemen. [60] [61] Klinisch significante tekort komt waarschijnlijk niet voor, indien de inname van vitamine B 12 voldoende is. Deficiëntie kan gecorrigeerd worden met vitamine B 12 supplementen, zelfs als metformine wordt voortgezet. De metformine-geïnduceerde malabsorptie van vitamine B 12 is omkeerbaar door orale calcium supplementatie. [62] De algemene klinische significantie van metformine op B12-niveaus is nog onbekend. [63]
  • Protonpompremmers (PPI’s): De PPI’s omvatten omeprazol (Prilosec, Losec), lansoprazol (Prevacid), rabeprazol (Aciphex), pantoprazol (Protonix, Pantoloc) en esomeprazol (Nexium). De verminderde afscheiding van maagzuur en pepsine geproduceerd door PPI’s kan de absorptie van eiwitgebonden (dieet) vitamine B 12 verminderen , maar niet aanvullende vitamine B 12 . Maagzuur is nodig om vitamine B 12 vrij te maken van eiwit voor absorptie. Verminderde vitamine B 12 niveaus kunnen vaker voorkomen bij PPI’s dan bij H2-blokkers, omdat ze meer kans hebben op achlorhydria (volledige afwezigheid van maagzuurafscheiding). Klinisch significante vitamine B 12 tekort is onwaarschijnlijk, tenzij PPI therapie verlengd is (2 jaar of meer) of dieet vitamine-inname is laag. Vitamine B 12 niveaus moeten worden gecontroleerd bij mensen die hoge doses PPI’s langdurig gebruiken.

Farmacologie

Werkingsmechanisme

Metabolisme van foliumzuur. De rol van vitamine B 12 wordt onderaan links gezien.

Vitamine B 12 fungeert als een co-enzym , wat betekent dat de aanwezigheid ervan nodig is voor enzymgekatalyseerde reacties. [64] [65] Drie soorten enzymen:

  1. isomerasen
    Herrangschikkingen waarin een waterstofatoom direct overgebracht wordt tussen twee aangrenzende atomen met gelijktijdige uitwisseling van de tweede substituent, X, die een koolstofatoom met substituenten, een zuurstofatoom van een alcohol of een amine kan zijn. Deze gebruiken de adoB 12 (adenosylcobalamine) vorm van de vitamine.
  2. methyltransferases
    Methyl (-CH3) groep overbrengt tussen twee moleculen. Deze gebruiken MeB 12 (methylcobalamine) vorm van de vitamine.
  3. dehalogenases
    Reacties waarbij een halogeenatoom uit een organisch molecuul wordt verwijderd. Enzymen in deze klasse zijn niet bij mensen geïdentificeerd.

Bij mensen zijn twee belangrijke coenzym B12-afhankelijke enzymfamilies die overeenkomen met de eerste twee reactietypen, bekend. Deze worden gekenmerkt door de volgende twee enzymen:

  1. MUT is een isomerase die de AdoB 12- vorm en het reactietype 1 gebruikt om een ​​koolstofscheletherrangschikking te katalyseren (de X-groep is -COSCoA). MUT’s reactie zet MMl-CoA in op Su-CoA , een belangrijke stap in de extractie van energie uit eiwitten en vetten (voor meer zie MUT’s reactiemechanisme ) . Deze functionaliteit is verloren in vitamine B 12 tekort en kan klinisch worden gemeten als een verhoogd methylmalonzuur (MMA) niveau. Helaas is een verhoogde MMA, alhoewel gevoelig voor B12-tekort, waarschijnlijk al te gevoelig, en niet iedereen die het heeft, heeft B12-tekort. Bijvoorbeeld, MMA is verhoogd bij 90-98% van de patiënten met B12-deficiëntie; 20-25% van de patiënten ouder dan 70 jaar hebben verhoogde MMA-waarden, maar 25-33% van hen hebben geen B12-tekort. Om deze reden wordt de beoordeling van MMA-niveaus niet routinematig aanbevolen bij ouderen. Er is geen “gouden standaard” test voor B 12- deficiëntie, omdat er een B 12- tekort optreedt, kunnen serumwaarden worden behouden, terwijl weefsel B 12- winkels uitgeput raken. Daarom geven de serum-B12-waarden boven het afbreekpunt van de tekort niet noodzakelijkerwijs adequate B12-status aan. De MUT-functie is nodig voor een goede myeline synthese (zie hieronder het mechanisme) en wordt niet beïnvloed door folaat aanvulling.
  2. MTR , ook bekend als methioninesynthase, is een methyltransferase-enzym, dat de MeB12 en reactietype 2 gebruikt om een ​​methylgroep van 5-methyltetrahydrofolaat naar homocysteïne over te dragen , waardoor tetrahydrofolaat (THF) en methionine worden genereerd (voor meer het reactiemechanisme van MTR ) . [66] Deze functionaliteit is verloren in vitamine B 12- deficiëntie , wat resulteert in een verhoogd homocysteïne niveau en het opvallen van folaat als 5-methyltetrahydrofolaat, waaruit THF (de actieve vorm van folaat) niet kan worden hersteld. THF speelt een belangrijke rol in de DNA-synthese, waardoor verminderde beschikbaarheid van THF resulteert in ondoeltreffende productie van cellen met een snelle omzet, met name rode bloedcellen, en ook darmwandcellen die verantwoordelijk zijn voor absorptie. THF kan via MTR worden geregenereerd of kan verkregen worden uit vers folaat in het dieet. Aldus lossen alle DNA synthetische effecten van B12-deficiëntie, inclusief de megaloblastische anemie van pernicale bloedarmoede , als er voldoende voedingsfoliat aanwezig is. Zo is de bekendste “functie” van B12 (dat betrokken is bij DNA-synthese, celverdeling en bloedarmoede) eigenlijk een facultatieve functie die wordt gemedieerd door B12-behoud van een actieve vorm folaat die nodig is voor efficiënte DNA-productie. [67] Andere cobalamine-vereiste methyltransferase enzymen zijn ook bekend in bacteriën, zoals Me-H4-MPT, co – enzym M methyl transferase .

Enzymfunctie

Als folaat aanwezig is in hoeveelheid, dan van de twee absoluut vitamine B 12- afhankelijke enzym-familie reacties bij mensen, tonen de MUT -familie reacties de meest directe en karakteristieke secundaire effecten op het zenuwstelsel (zie hieronder). Dit komt doordat de MTR (methyltransferase-type) reacties betrokken zijn bij het regenereren van folaat, en dus minder duidelijk wanneer folaat in goede staat is.

Sinds eind jaren negentig is foliumzuur begonnen te worden toegevoegd om bloem in veel landen te versterken, zodat folaattekort nu zeldzamer is. Tegelijkertijd worden DNA-synthetische tests voor bloedarmoede en erytrocytgrootte routinematig uitgevoerd in zelfs eenvoudige medische testklinieken (zodat deze folium gemedieerde biochemische effecten vaker worden gedetecteerd), de MTR- afhankelijke effecten van B12-deficiëntie blijkt niet als bloedarmoede door DNA-synthetische problemen (zoals ze klassiek waren), maar nu vooral als een eenvoudige en minder duidelijke verhoging van homocysteïne in het bloed en urine ( homocysteinurie ). Deze aandoening kan leiden tot langdurige schade aan slagaders en in stolling (beroerte en hartaanval), maar dit effect is moeilijk te scheiden van andere gangbare processen in verband met atherosclerose en veroudering.

De specifieke myeline schade die voortvloeit uit B 12 tekort, zelfs in aanwezigheid van voldoende folaat en methionine, is meer specifiek en duidelijk een vitamine deficiëntie probleem. Het is direct verbonden met B 12 door reacties gerelateerd aan MUT, die absoluut noodzakelijk is om methylmalonylcoëenzym A in succinylcoëenzym A om te zetten. Het onvoldoen van deze tweede reactie die optreedt, resulteert in verhoogde niveaus van MMA, een myelin destabilisator. Overmatige MMA voorkomt normale vetzuursynthese, of het wordt in vetzuur zelf opgenomen in plaats van normaal malonzuur. Als dit abnormale vetzuur vervolgens in myeline wordt opgenomen, zal de resulterende myeline te breekbaar zijn en demyelinisatie zal optreden. Hoewel het precieze mechanisme (en) niet met zekerheid bekend is, is het resultaat een subacute gecombineerde degeneratie van het centrale zenuwstelsel en het ruggenmerg. [68] Wat ookal de oorzaak is, is bekend dat B 12- deficiëntie neuropathieën veroorzaakt, ook al is foliumzuur in goede staat aanwezig en daarom is anemie niet aanwezig.

Vitamine B 12- afhankelijke MTR reacties kunnen ook neurologische effecten hebben, via een indirect mechanisme. Voldoende methionine (die, zoals foliumzuur, anders moet worden verkregen in het dieet, als het niet door homocysteïne wordt geregenereerd door een B 12- afhankelijke reactie) nodig is om S-adenosyl-methionine (SAMe) te maken, die op zijn beurt noodzakelijk is voor methylering van myeline schede fosfolipiden. Hoewel de productie van SAMe niet afhankelijk is van B 12 , wordt hulp bij het recyclen voor het leveren van een voldoende substraat daarvoor (het essentiële aminozuurmethionine) bijgestaan ​​door B 12 . Daarnaast is SAMe betrokken bij de productie van bepaalde neurotransmitters , catecholamines en in de hersenmetabolisme. Deze neurotransmitters zijn belangrijk voor het behoud van de stemming, eventueel uit te leggen waarom depressie geassocieerd wordt met B 12- deficiëntie. Met methylering van de myeline schede fosfolipiden kan ook afhangen van voldoende folaat, dat op zijn beurt afhankelijk is van MTR recycling, tenzij ingezet in relatief hoge hoeveelheden.

Absorptie en distributie

Methyl-B12 wordt geabsorbeerd door twee processen. De eerste is een intestinale mechanisme die intrinsieke factor gebruikt waardoor 1-2 microgram elke paar uur geabsorbeerd kan worden. Het tweede is een diffusieproces waarbij ongeveer 1% van de rest wordt geabsorbeerd. [69] De menselijke fysiologie van vitamine B 12 is complex, en is derhalve vatbaar voor ongelukken die leiden tot vitamine B 12 tekort . Proteïne gebonden vitamine B 12 moet vrijkomen van de eiwitten door de werking van spijsvertering proteasen in zowel de maag als de dunne darm. [70] Maagzuur geeft de vitamine uit voedseldeeltjes vrij; daarom kunnen antacida- en zuurblokkende medicijnen (vooral protonpompremmers ) de absorptie van B12 remmen.

B 12 die in een oplosbare oplosbaarheid voorkomt, kan de niet-kauw aanvullende pilvorm de mond en de maag omzeilen en niet mengen met maagzuren, maar zuren zijn niet nodig voor de opname van vrije B12 die niet gebonden zijn aan eiwitten; zuur is alleen nodig om natuurlijk voorkomende vitamine B 12 uit voedsel te herstellen.

R-eiwit (ook bekend als haptocorrine en cobalofiline) is een B 12 bindend eiwit dat in de speekselklieren wordt geproduceerd. Het moet wachten om voedsel B 12 te binden totdat B 12 vrijkomt van eiwitten in voedsel door pepsine in de maag. B 12 bindt dan aan het R-eiwit om te voorkomen dat het in de zure omgeving van de maag wordt afgebroken. [71]

Dit patroon van B12 overdracht naar een speciaal bindend eiwit dat in een vorige spijsverteringsstap wordt afgescheiden, wordt nogmaals herhaald voor absorptie. Het volgende bindende eiwit voor B12 is intrinsieke factor (IF), een eiwit dat wordt gesynthetiseerd door maagparietale cellen die afgescheiden wordt in reactie op histamine , gastrine en pentagastrine , evenals de aanwezigheid van voedsel. In het duodenum verteren proteasen R-eiwitten en lossen hun gebonden B12, die vervolgens bindt aan IF, om een ​​complex te vormen (IF / B12). B 12 moet aan IF worden gehecht omdat het efficiënt geabsorbeerd moet worden, aangezien receptoren op de enterocyten in het terminale ileum van de darm alleen het B12 -IF complex herkennen; Bovendien beschermt de intrinsieke factor de vitamine van catabolisme door darmbacteriën.

Absorptie van voedsel vitamine B 12 vereist dus een intacte en functionerende maag , exocriene pancreas , intrinsieke factor en darmtarm. Problemen met een van deze organen maken een vitamine B 12- tekort mogelijk. Personen die een intrinsieke factor hebben, hebben een verminderde capaciteit om B 12 te absorberen.In pernicieuze anemie , er onvoldoende IF gevolg van autoimmuun atrofische gastritis , waarin antilichamen tegen pariëtale cellen. Antilichamen kunnen afwisselend gevormd tegen en binden IF, remmen uit bij zijn B 12 beschermende functie. Vanwege de complexiteit van B 12 absorptie, geriatrische patiënten, van wie velen hypoacidic gevolg van verminderde pariëtale celfunctie, hebben een verhoogd risico op B 12 -deficiëntie. [72] Dit resulteert in 80-100% uitscheiding van orale doses in de ontlasting versus 30-60% excretie in de feces zoals te zien bij personen met een adequate IF. [72]

Zodra de IF / B 12 -complex wordt herkend door gespecialiseerde ileum receptoren wordt getransporteerd in de portale circulatie . Het vitamine wordt vervolgens overgebracht naar transcobalamine II (TC-II / B 12 ), dat dient als plasma transporter. Erfelijke defecten in de productie van de transcobalaminen en hun receptoren kan functionele tekorten produceren B 12 en infantiele megaloblastische anemie en abnormale B 12 gerelateerde biochemische, zelfs in sommige gevallen normaal bloed B 12 niveaus. Voor vitamine om in cellen dienen de TC-II / B 12 dient complex binden aan een celreceptor, en zijnendocytose . De transcobalamine-II wordt afgebroken binnen een lysosoom , en vrij B 12 is eindelijk in het cytoplasma, waar het kan worden omgezet in de juiste coënzym bij bepaalde cellulaire enzymen (zie boven).

Onderzoeken naar de intestinale absorptie van B 12 wijzen erop dat de bovengrens van de absorptie per enkelvoudige orale dosis, onder normale omstandigheden, ongeveer 1,5 ug: “Studies bij normale personen aangetoond dat ongeveer 1,5 ug gelijkgesteld wanneer een enkele dosis tussen 5 en 50 ug toegediend via de mond. bij een soortgelijk onderzoek Swendseid et al. vastgesteld dat de gemiddelde maximale absorptie was 1,6 gg […]” [73] het grootste diffusieproces B 12 absorptie vermeld in de eerste paragraaf hierboven kan overweldigen het complex R-factor en factor IGF-afhankelijke absorptie bij orale doses van B 12 zijn zeer groot (duizend of meer ug per dosis) zoals gewoonlijk gebeurt in speciale pil orale B 12suppletie. Het is deze laatste hetgeen pernicieuze anemie en bepaalde andere defecten in B stelt 12 absorptie worden behandeld met orale megadoses B 12 ook zonder correctie van de onderliggende absorptie gebreken. [74] In het gedeelte over supplementen hierboven.

De totale hoeveelheid vitamine B 12 opgeslagen in het lichaam is ongeveer 2-5 mg bij volwassenen. Ongeveer 50% van deze wordt opgeslagen in de lever. Ongeveer 0,1% van deze verloren gaat per dag door afscheidingen in de darm, omdat niet al die afscheidingen worden geabsorbeerd. Gal is de belangrijkste vorm van B 12 excretie; de meeste van de B- 12 uitgescheiden in de gal wordt gerecirculeerd via enterohepatische circulatie. Overmaat B 12 boven bindend vermogen van het bloed wordt kenmerkend uitgescheiden in de urine. Vanwege de uiterst efficiënte enterohepatische circulatie van B 12 , kan de lever 3-5 jaar aan vitamine B opslaan 12 ; [75] Daarom, voedingstekorten van deze vitamine is zeldzaam. Hoe snel B 12levels verandering hangt af van de balans tussen hoeveel B 12 wordt verkregen uit de voeding, hoeveel wordt uitgescheiden en hoeveel wordt geabsorbeerd. B 12 tekort kan ontstaan in een jaar als eerste winkels zijn laag en genetische factoren ongunstig, of niet verschijnen voor decennia. Bij zuigelingen, B 12 kan deficiëntie veel sneller verschijnen. [76]

Chemie

B 12 is de meest chemisch complex van alle vitaminen. De structuur van B- 12 is gebaseerd op een corrin ring, die overeenkomt met de porfyrine ring in heem , chlorofyl en cytochroom . De centrale metaalion kobalt . Vier van de zes coördinatieplaatsen worden door de corrinring en een vijfde door een dimethylbenzimidazol groep. De zesde coördinatieplaats het centrum van reactiviteit, variabel, zijnde een cyano groep (-CN), een hydroxylgroep (-OH), een methylgroep (-CH 3 ) of een 5′-deoxy adenosylgroep (hier de C5′ atoom van de deoxyribose vormt de covalente binding met Co), respectievelijk, met de vier B opbrengst 12 vormen onderstaande. Historisch gezien is de covalente C-Co binding één van de eerste voorbeelden van koolstof-metaalbindingen te ontdekken in de biologie. De hydrogenases en, noodzakelijkerwijs, enzymen die met kobalt gebruik, omvatten metaal-koolstofbindingen. [77]

Vitamine B 12 is een generieke descriptor naam verwijst naar een verzameling van kobalt en corrinering moleculen die worden gedefinieerd door hun specifieke vitamine functie in het lichaam. Al het substraat cobalt-corrine moleculen waarin B 12 gemaakt worden gesynthetiseerd door bacteriën. Na deze synthese is voltooid, het menselijk lichaam de mogelijkheid (behalve in zeldzame gevallen) tot enige B omgezet 12 naar een actieve vorm door middel van enzymatisch verwijderen van bepaalde chemische prosthetische groepen van kobaltatoom en te vervangen door andere.

De vier vormen ( vitameren ) van B 12 zijn dieprood gekleurde kristallen en wateroplossingen, door de kleur van de kobalt-corrine complex.

Cyanocobalamine is een dergelijke vorm, dat wil zeggen ” vitamer “, B 12 , omdat het kan worden gemetaboliseerd in het lichaam van een actieve co-enzym vorm. De cyanocobalamine vorm B 12 niet voorkomt in de natuur normaal, maar is een bijproduct van het feit dat andere vormen van B 12 zijn gretige bindmiddelen cyanide (CN) die zij ophalen in het proces van actieve kool zuivering van vitamine na het is gemaakt door bacteriën in het commerciële proces. Aangezien de vorm van cyanocobalamine B 12 gemakkelijk te kristalliseren en is niet gevoelig voor luchtoxidatie, wordt typisch gebruikt als een vorm van B 12voor levensmiddelenadditieven en in veel voorkomende multivitaminen. Zuivere cyanocobalamine bezit de donkerroze kleur geassocieerd met de meeste octaëdrische kobalt (II) -complexen en de kristallen goed gevormd en gemakkelijk gekweekt tot millimeters grootte.

Hydroxocobalamine is een andere vorm van B 12 vaak voorkomen in de farmacologie, maar dat normaal niet in het menselijk lichaam. Hydroxocobalamine wordt soms aangeduid B 12a . Deze vorm van B 12 is de vorm geproduceerd door bacteriën en wat wordt omgezet cyanocobalmin in de commerciële koolfiltratie productiestap. Hydroxocobalamine heeft een enthousiaste affiniteit voor cyanide -ionen en is gebruikt als tegengif voor cyanidevergiftiging. Het wordt meestal geleverd als waterige oplossing voor injectie. Hydroxocobalamine wordt gedacht te worden omgezet in de actieve vormen van enzymatische B 12gemakkelijker dan cyanocobalamine, en omdat het iets duurder dan cyanocobalamine en heeft langere retentietijden in het lichaam, is gebruikt voor vitamine vervanging situaties waar extra zekerheid activiteit gewenst. Intramusculaire toediening van hydroxocobalamine is de voorkeursbehandeling voor pediatrische patiënten met intrinsieke cobalamine stofwisselingsziekten , vitamine B 12 deficiënte patiënten met tabak amblyopie (waarvan men denkt dat wellicht een onderdeel van cyanide vergiftiging door cyanide in sigarettenrook); en voor de behandeling van patiënten met pernicieuze anemie die optische neuropathie.

Adenosylcobalamin (Adob 12 ) en methylcobalamine (CBG 12 ) zijn de twee cofactor enzymatisch actieve vormen van B 12 die van nature in het lichaam. Het grootste deel van de reserves van het lichaam worden opgeslagen als Adob 12 in de lever. Deze worden omgezet naar andere methylcobalamine vorm nodig.

Synthese en industriële productie

Noch planten noch dieren onafhankelijk staat construeren vitamine B- 12 . [78] Slechts bacteriën en archaea [79] hebben de voor de biosynthese enzymen.

De volledige laboratorium synthese van B 12 werd bereikt door Robert Burns Woodward [80] en Albert Eschenmoser in 1972 [81] [82] en blijft een van de klassieke staaltjes van organische synthese, waarbij de inzet van niet minder dan 91 post-doctorale jongens (meestal op Harvard) en 12 Ph.D. studenten (ETH) uit 19 verschillende landen.

Soorten uit de volgende genera bekend te synthetiseren B 12 : Acetobacterium , Aerobacter , Agrobacterium , Alcaligenes , Azotobacter , Bacillus , Clostridium , Corynebacterium , Flavobacterium , Lactobacillus , Micromonospora , Mycobacterium , Nocardia , Propionibacterium , Protaminobacter , Proteus , Pseudomonas , Rhizobium, Salmonella , Serratia , Streptomyces , Streptococcus en Xanthomonas .

Industriële productie van B 12 wordt verkregen door fermentatie van micro-organismen geselecteerd. [83] Streptomyces griseus , een bacterie ooit gedacht dat een gist, werd het commerciële bron van vitamine B 12 jaren. [84] [85] De soort Pseudomonas denitrificans en Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii worden vaker gebruikt vandaag. [86] Deze worden vaak gekweekt onder bijzondere omstandigheden de opbrengst te verbeteren, en ten minste één onderneming, Rhône-Poulenc Frankrijk, die is gefuseerd aan Sanofi-Aventis, Gebruikte genetisch gemanipuleerde versies van één of beide van deze soorten. [ Nodig citaat ] Sinds een aantal soorten Propionibacterium niet produceren exotoxinen en endotoxinen en zijn g enerally r ecognized a s s afe (zijn toegekend GRAS status) door de Food and Drug Administration van de Verenigde Staten, zijn momenteel de FDA voorkeur bacteriële fermentatie organismen vitamine B- 12 productie. [87]

De totale wereldproductie van vitamine B 12 , door vier bedrijven (de Franse Sanofi-Aventis en drie Chinese bedrijven) wordt gezegd dat het 35 ton te zijn geweest in 2008. [88]

Zie cyanocobalamine orde van de chemische bereiding van gereduceerde kobalt vitamine-analogen en bereiding van fysiologische vormen van vitamine zoals adenosylcobalamin en methylcobalamine .

Geschiedenis

B 12 -deficiëntie is de oorzaak van pernicieuze anemie , anemische aandoening die gewoonlijk fataal is en had onbekende etiologie toen het eerst werd beschreven in de geneeskunde. De genezing, en B 12 , werden bij toeval ontdekt. George Whipple had gedaan experimenten waarin hij veroorzaakte bloedarmoede bij honden door ze te bloeden, en vervolgens gaf ze verschillende voedingsmiddelen te observeren die diëten konden ze snelste herstel van de bloedarmoede geproduceerd. In het proces, ontdekte hij dat de inname van grote hoeveelheden lever leek het snelst genezen van de bloedarmoede van bloedverlies. Zo hypothese hij dat lever inname zou kunnen behandelen pernicieuze anemie. Hij probeerde dit en melding gemaakt van enkele tekenen van succes in 1920.

Na een reeks van klinische studies, George Richards Minot en William Murphy op zoek naar de stof in lever, die bloedarmoede bij honden genezen gedeeltelijk te isoleren, en vond dat het ijzer . Zij vinden ook dat een heel ander lever stof genezen pernicieuze anemie bij de mens, dat geen effect heeft op de honden onder de gebruikte omstandigheden gehad. De specifieke factor behandeling voor pernicieuze anemie, gevonden in de lever sap, was gevonden door dit toeval. Minot en Murphy meldde deze experimenten in 1926. Dit was de eerste echte vooruitgang met deze ziekte. Ondanks deze ontdekking, voor meerdere jaren patiënten nog steeds nodig is om grote hoeveelheden rauwe lever te eten of om aanzienlijke hoeveelheden van de lever sap te drinken.

In 1928, de chemicus Edwin Cohn bereid een leverextract die 50 tot 100 maal krachtiger dan het natuurlijke lever producten was. Het extract was de eerste werkbare behandeling voor de ziekte. Voor hun eerste werk op wijst de weg naar een werkende behandeling, Whipple, Minot en Murphy deelde de 1934 Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde .

Deze gebeurtenissen leidden tot de ontdekking van de oplosbare vitamine, genoemd vitamine B 12 uit bacteriële bouillon. In 1947, tijdens het werken voor de Poultry Science Department van de Universiteit van Maryland, Mary Shaw Shorb (in een samenwerkingsproject met Karl Folkers van Merck .) Werd voorzien van een $ 400 subsidie aan het zogenaamde “LLD test” te ontwikkelen voor B 12 . LLD stond Lactobacillus lactis Dorner, [89] een bacteriestam die “LLD factor” vereist voor groei, die uiteindelijk werd geïdentificeerd als B- 12 . Shorb en collega’s gebruikt de LLD test snel extraheren anti-pernicieuze anemie factor uit lever extracten en zuivere B 12werd op deze manier geïsoleerd door 1948 met de bijdragen van chemici Shorb, [90] Karl A. Folkers van de Verenigde Staten en Alexander Todd van Groot-Brittannië. Voor deze ontdekking, in 1949 Mary Shorb en Karl Folkers kreeg de Mead Johnson Award van de American Society of Nutritional Sciences. [90]

De chemische structuur van het molecuul werd bepaald door Dorothy Crowfoot Hodgkin en haar team in 1956, op basis van kristallografische gegevens. [91] Uiteindelijk, werkwijzen voor het produceren vitamine in grote hoeveelheden uit bacteriekweken werden ontwikkeld in de jaren 1950, en dit leidde tot de moderne vorm van behandeling voor de ziekte.

Geef een reactie